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AG Seelow – Genomforschung am Computer

Die Forschungsprojekte der Arbeitsgruppe Seelow, kurz: AG Seelow, der Charité – Universitätsmedizin Berlin befassen sich mit der computergestützten Erkennnung von krankheitsverursachenden DNA-Sequenzveränderungen. Der Fokus sind dabei sogenannte seltene genetische Erkrankungen, die von nur einer einzigen Variation in der DNA ausgelöst werden können.

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Um die Diagnose seltener, genetisch bedingter Erkrankungen zu erleichtern, entwickelt die AG Computerprogramme, die speziell auf die Bedürfnisse von Ärztinnen und Ärzten sowie Forschende zugeschnitten sind. Hierzu kooperieren in den Arbeitsgruppen Schülke und Seelow Forschende mit Klinikerinnen und Kliniker aus unterschiedlichen Bereichen eng zusammen.

Die im Folgenden dargestellten Projekte liefern einen Überblick über die Schwerpunkte der Arbeitsgruppe Seelow.

Die Seite "Software" bietet einen Überblick über die Computerprogramme, die in der Translationalen Genomik entwickelt wurden.

Forschungsprojekte

Erkennung von regulatorischen Varianten

Zahlreiche genetische Veränderungen liegen außerhalb von Genen (extragenisch). Sie haben somit keinen direkten Einfluss auf das Genprodukt, können aber wichtige regulatorische Funktionen übernehmen. Regulatorische Sequenzen sorgen dafür, dass jedes Gen zur richtigen Zeit in der richtigen Menge produziert wird. Fehler in diesen Genregionen können zuschweren Krankheiten führen.

Die Beurteilung dieser Varianten ist jedoch derzeit sehr schwierig: Das in der AG entwickelte Programm RegulationSpotter macht die Bewertung von extragenischen Varianten einfacher.

Schnellere Erkennung von Krankheitsmutationen

Das in der AG entwickelte Programm MutationDistiller ermöglicht es den Nutzerinnen und Nutzern, Symptome in die Suche nach der Krankheitsmutation einzubeziehen. Somit kann die Suche direkt auf die Patientinnen und Patienten angepasst werden und zu schnelleren Diagnosen führen.

MutationDistiller kann unterschiedliche Kriterien berücksichtigen, beispielsweise Krankheitssymptome, die in der Symptomdatenbank HPO abgelegt sind, aber auch gestörte Stoffwechselwege oder Expressionsdaten. Zudem wird eine Vielzahl weiterer wichtiger Datenquellen integriert, um die Arbeit zu so einfach wie möglich zu gestalten.

Verbesserte Bewertung von nicht-kodierenden Varianten

Die in der AG erstellte Software MutationTaster wird derzeit überarbeitet, um weitere Tests für nicht-kodierende Varianten einzuschließen. Diese Varianten führen nicht zu einer Veränderung des Proteins, können aber eine wichtige Funktion haben.

Derzeit ist die Bewertung solcher Varianten schwierig: MutationTaster soll dazu beitragen, diese Bewertung zu verbessern. Dazu arbeitet die AG mit Gruppen des Einstein Centers Digital Future und der HU Berlin an einer verbesserten Erkennung von Splice-Mutationen sowie an einer auf maschinellem Lernen basierten Klassifizierung der Varianten.

Weiterentwicklung der HPO

Die HPO (Human Phenotype Ontology) ist eine systematische Darstellung von Symptomen und deren Beziehungen untereinander und ermöglicht die computergestützte Auswertung von Patientendaten.

Im Rahmen eines E-Rare-Kooperationsprojektes arbeitet die AG an einer deutschen Übersetzung der HPO sowie an ihrer Integration in weitere genetische Datenbanken. Daraus sollen automatisch weitere Erkenntnisse gezogen werden, um über den exakten Phänotyp der Patienten und die jeweils mutierten Gene generelle Charakteristika von Genen zu ermitteln, deren Mutation zu bestimmten Erkrankungen führt.

Damit kann dann umgekehrt aus den Symptomen direkt auf die wahrscheinlich mutierten Gene geschlossen werden, sodass eine personalisierte Diagnostik möglich wird. Die so gewonnenen Erkenntnisse werden unmittelbar in die Software-Entwicklung einfließen.